Was sind die Ursachen von Morbus Fabry?

Die Ursache der Erkrankung Morbus Fabry ist ein Gendefekt, also eine Mutation im GAL-Gen, wodurch das lysosomale Enzym α-Galaktosidase A (α-GalA) im Körper vollständig fehlt oder in einer nicht vollständig aktiven oder sogar inaktiven Form hergestellt wird. Aufgrund einer defekten Enzymfunktion kommt es zu einer Störung des Fettstoffwechsels.

Bei zu geringer Konzentration an α-GalA ist der Fettabbau in den Zellen gestört und es kommt zu einer Ablagerung von Fetten in Form des Stoffwechselprodukts Globotriaosylceramid (Gb3) in Zellen, Blutgefäßen und Geweben. Ausgelöst wird dies durch eine vererbte Veränderung des GLA-Gens, die zu einer eingeschränkten oder gänzlich fehlenden Funktion von α-GalA führt. Die dadurch zunehmenden Einlagerungen von Speicherstoffen in vaskuläre Endothelzellen und Organe sind die Ursache verschiedener Krankheitsmanifestationen:

Herz

Typische Fabry-bedingte Schädigungen sind linksventrikuläre Muskelhypertrophien, Klappenfehlbildungen und Rhythmusstörungen.

Niere

Insbesondere in den Podozyten finden sich Ablagerungen von Gb3, mit schwerwiegender Niereninsuffizienz bis hin zum terminalen Nierenversagen als Folge.

Nervensystem

Brennende Schmerzen in Händen und Füßen sind eines der frühesten Symptome von Morbus Fabry. Schlaganfälle und transitorische ischämische Attacken in jungem Alter (unter 55 Jahren) gehören zu den schwersten Auswirkungen einer Fabry-Erkrankung.

Haut

Hypohidrose/Anhidrose tritt oft schon im Kindesalter auf. Die Unfähigkeit zu schwitzen kann als eine Schädigung der Nerven oder eine Verstopfung der Schweißdrüsen durch Fabry-bedingte Ablagerungen interpretiert werden.

Augen

Gb3 lagert sich in der Hornhaut als charakteristische Cornea verticillata ab.

Gastrointestinale Symptome (Magen und Darm)

Schon Kinder mit Morbus Fabry leiden häufig unter schweren Bauchschmerzen.

Welche Funktion haben Lysosomen?

Lysosomen sind Bestandteile von Körperzellen, die auch als Recyclinganlagen bezeichnet werden können. Spezifische Enzyme in den Lysosomen spalten große Moleküle, die beim Stoffwechsel der Zelle entstehen, damit diese abtransportiert oder bei Bedarf recycelt werden können.

Gegenüberstellung der Recyclingprozesse in einer gesunden Zelle und einer Zelle bei Morbus Fabry. Bei Morbus Fabry kann der Zellabfall nicht im Lysosom prozessiert werden. Durch den fortlaufenden Stoffwechsel häuft sich immer mehr Zellabfall an, der „Mülleimer“ quillt über und verstopft die Zelle.

Sind lysosomale Enzyme defekt, lagern sich diese großen Moleküle als Speichermaterial in verschiedenen Organen ab und verursachen Organ- und Gewebeschädigungen. So entstehen die sogenannten lysosomalen Speicherkrankheiten.

Was ist eine lysosomale Speicherkrankheit?

Bei einer lysosomalen Speicherkrankheit wird eines der Enzyme im Lysosom bedingt durch einen genetischen Defekt nicht oder nicht ausreichend hergestellt. Dadurch können Stoffwechselprodukte nicht abgebaut werden und akkumulieren in Zellen. Sie führen zu Funktionsstörungen der Organe, eingeschränkter Lebensqualität und unter Umständen auch zu einer verkürzten Lebenserwartung.

Zu den lysosomalen Speicherkrankheiten gehören etwa 50 - 60 Erkrankungen, unter anderem Morbus Fabry, Morbus Gaucher und Morbus Hunter.

Welches Enzym fehlt bei Morbus Fabry?

Bei Morbus Fabry besteht ein Mangel an oder ein vollständiges Fehlen des lysosomalen Enzyms α-Galaktosidase A (α-GalA).

Im physiologischen Kontext hydrolysiert α-GalA eine Untergruppe der Sphingolipide, die Glykosphingolipide (zuckerhaltige Fettstoffe). Diese Fettstoffe werden dann in Form von Ceramidtrihexosid (CTH)/Globotriaosylceramid (GL-3/Gb3) in den Zellen gespeichert. Durch die stetige Ansammlung der Fettsubstanz in den Zellen der Organe, wie in den Nieren, im Herz, im Rückenmark oder im peripheren Nervensystem (PNS), erleiden die betroffenen Organe und Gewebe dauerhaften Schaden. Mit zunehmendem Alter sammeln sich die nicht verwerteten „Abfallstoffe“ der Zellen in mehr und mehr Organen an. Sie sind die Ursache für die verschiedenen Krankheitsmanifestationen.

Besonders betroffen sind die Zellen der Nieren, des Herzens, des Gehirns, des Rückenmarks und des peripheren Nervensystems (PNS).

Ist Morbus Fabry vererbbar?

Morbus Fabry ist eine genetisch bedingte Erkrankung, die von betroffenen Eltern auf deren Kinder vererbt wird.

Die Rolle der Vererbung bei Morbus Fabry: Wie wird Morbus Fabry vererbt?

Morbus Fabry ist eine monogenetische Erkrankung und folgt einer X-chromosomalen Vererbung. Das bedeutet, dass nur ein einzelnes Gen für die Symptome verantwortlich ist, das sich auf dem Geschlechtschromosom X befindet.

Frauen besitzen zwei gleiche Geschlechtschromosomen (XX) und damit auch zwei-mal das GLA-Gen, das für Morbus Fabry verantwortlich ist. Männer besitzen dagegen zwei verschiedene Geschlechtschromosomen, nämlich XY. Während Frauen mit Morbus Fabry in der Regel ein gesundes und ein krankes X-Chromosom besitzen, haben Männer mit dem Erbmerkmal für Morbus Fabry kein zweites X-Chromosom, um es auszugleichen. Bei ihnen ist in der Regel die Krankheit stärker ausgeprägt.

Betroffene Frauen geben das X-Chromosom mit dem defekten Gen mit einer Wahrscheinlichkeit von 50% an Töchter bzw. Söhne weiter.

Betroffene Männer geben das X-Chromosom mit dem defekten Gen an alle Töchter weiter.

X-chromosomaler Erbgang von Morbus Fabry. Mütter mit einer Fabry-Erkrankung geben diese mit einer Wahrscheinlichkeit von 50% an ihre Kinder beiden Geschlechts weiter, Väter geben ihre Erkrankung nur an ihre Töchter, mit einer Wahrscheinlichkeit von 100% weiter, nicht aber an ihre Söhne.

Welche Bedeutung haben GLA-Gen-Mutationen und x-chromosomale Vererbung bei Morbus Fabry?

Morbus Fabry ist nicht nur eine seltene Erkrankung, sondern auch eine schwer zu diagnostizierende Krankheit, denn die Symptome können sehr unterschiedlich sein und auch unterschiedlich stark ausfallen. Dies liegt an der Lokalisation des betroffenen GLA-Gens auf dem X-Chromosom.

Heute sind über 1000 krankheitsassoziierte Mutationen des GLA-Gens bekannt, nicht alle davon sind krankheitsauslösend, denn je nach Mutation kann eine Enzymrestaktivität in unterschiedlicher Höhe vorhanden sein.¹ Varianten mit einer hohen Restaktivität haben keine oder kaum Symptome zur Folge, Varianten mit einer niedrigen oder gar keiner Restaktivität haben eine starke Krankheitslast zur Folge.

Eine weitere Ursache für die verschiedenen Ausprägungen der Krankheit ist die X-chromosomale Vererbung. Frauen haben zwei X-Chromosomen, in der Regel ist eines davon gesund, sodass Frauen oft weniger stark betroffen sind als Männer. Außerdem wird bei Frauen in jeder Zelle ein X-Chromosom inaktiviert, sodass bei M. Fabry-Patientinnen ein Mosaik aus gesunden und betroffenen Zellen entsteht.

Ist Morbus Fabry ansteckend?

Die Fabry-Krankheit ist eine genetisch bedingte Erkrankung, sie ist also nicht ansteckend. Sie wird allerdings von betroffenen Müttern und Vätern an deren Kinder übertragen.

Gibt es eine Prävention für Morbus Fabry?

Nach heutigem Wissensstand gibt es keine präventiven Maßnahmen, die M. Fabry verhindern oder mildern könnten. Doch gibt es effektive Therapien, um die Symptome abzumildern und Organschäden zu reduzieren.

Als X-chromosomal vererbte Krankheit kann Fabry von betroffenen Eltern auf deren Kinder übertragen werden. Wenn Sie oder einer Ihrer Verwandten Fabry haben, sollten Sie bei Kinderwunsch unbedingt eine genetische Beratung einholen, um Gewissheit über das Risiko für Ihre Kinder zu erhalten. Wenn bei Ihnen ein Morbus Fabry diagnostiziert ist, sprechen Sie mit Ihrer/ihrem behandelnden Ärzt:in über Therapieoptionen und was Sie selbst tun können, um den Krankheitsfortschritt zu bremsen.

Quellen

TUTTOLOMONDO, A. et al. Oncotarget. 2017; 8(37). 61415–61424.

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